S.T.A.L.K.E.R. speelt zich af in een fictieve versie van de Chornobyl-exclusiezone. De nucleaire ramp bij de kerncentrale van Tsjernobyl in 1986 was niet de enige ramp: in 2006 vond een tweede explosie plaats in de reactor, wat leidde tot de mysterieuze Zone zoals we die nu kennen. Het is een gevaarlijk gebied, gevuld met gemuteerde wezens, dodelijke straling en een vreemde, onverklaarbare energie.
Premiejagers wagen zich diep in de Zone, aangetrokken door de schatten en mysteries die het herbergt. Sommigen vluchten voor hun verleden, anderen worden verblind door het geld, en weer anderen zijn geobsedeerd door de waarheid achter alle raadsels die de Zone omringen.
Onderzoek de oorsprong van de Zone door de rollen van legendarische stalkers aan te nemen en wegen in te slaan die tot verschillende uitkomsten kunnen leiden, afhankelijk van je acties en beslissingen. Test je doorzettingsvermogen terwijl je door radioactieve puinhopen en anomalieƫn navigeert, en toon je reflexen in intense tactische vuurgevechten. Verken uitgestrekte locaties die doordrenkt zijn met de Oost-Europese sfeer en gebaseerd zijn op de echte Tsjernobyl-exclusiezone: de stad Prypiat, de kerncentrale, de Jupiterfabriek, en vele andere locaties. In deze desolate wereld zijn eenzaamheid en verlatenheid je enige betrouwbare metgezellen in een donker, sciencefictionlandschap.